干细胞治疗子宫内膜损伤性不孕不育

子宫内膜损伤作为影响女性生育能力的重要因素，一直备受医学界和广大女性的关注。在不孕症患者中，内膜损伤的发生率约为20%，其中宫腔粘连是一种常见表现。子宫内膜是胚胎发育和妊娠过程中至关重要的“土壤”，其厚度和容受性直接决定了受精卵能否成功着床和发育。

子宫内膜损伤的原因多种多样，其中创伤和感染是两大主要因素。刮宫、宫腔镜手术等宫腔操作可能导致子宫内膜受损，尤其是在操作不当或术后感染的情况下。此外，子宫内膜炎、结核、产褥期感染、宫内节育器引起的无菌性炎症反应以及盆腔放疗等，均可能对子宫内膜造成不同程度的损伤。这些损伤不仅影响子宫内膜的正常结构和功能，还可能引发宫腔粘连，进而影响胚胎的着床和发育，导致不孕。

子宫内膜损伤的症状表现多样，且轻重不一。轻度损伤可能没有明显的症状，但随着损伤的加重，女性可能会出现月经量减少、月经周期延长、闭经、痛经等症状。此外，子宫内膜受损还可能导致白带增多、腹痛以及继发性不孕等问题。

针对子宫内膜损伤的治疗，传统的治疗方法，如雌孕激素联合用药，虽然在一定程度上能促进子官内膜的生长，但临床效果并不理想，特别是对于重度子宫内膜损伤的患者，治疗难度更大。

据世界卫生组织统计，全世界有6,000~8,000万人无法生育，占据育龄人口的15%~20%。虽然现代辅助生殖技术的迅猛发展为解决许多不孕不育家庭提供了有效方法，但仍有许多夫妇因各种原因无法正常生育。成功受孕不仅需要良好的胚胎同时也需要子宫内膜提供着床基础，而子宫内膜损伤和子宫内膜薄就是导致胚胎着床失败的重要原因之一。

干细胞治疗作为一种前沿的医疗技术，近年来在修复子宫内膜损伤及治疗由此导致的不孕不育方面展现出了巨大的潜力。全世界范围内，不孕不育问题困扰着数以千万计的夫妇，其中子宫内膜损伤是导致女性不孕的重要因素之一。下文主要介绍了不同来源干细胞在子宫内膜损伤治疗方面的应用。

人羊膜间充质干细胞(hAMSCs)

羊膜是胎盘的最内层组织，位于胎儿绒毛膜的表面，是与发育中的胎儿紧密联系的胚胎发育早期产物，也是母体与胎儿之间进行物质交换的重要组织。羊膜间充质干细胞（human amniotic mesenchymal stem cells，hA-MSC）是由胎盘靠近胎儿一侧的羊膜组织分离而来的干细胞，具有多能干性、无限增殖性和抗炎特性，无致瘤性和免疫原性，是再生医学和细胞治疗临床应用的理想种子细胞。

研究证实，hAMSCs能够抑制颗粒细胞( granulosa cell，GC) 凋亡，促进血管生成，并激活 P13K/Akt 信号通路，促进 SDF-2 /CXCＲ4 轴介导的迁移和归巢，将 hAMSCs归巢至卵巢，促进分泌VEGF 和血管内皮生长因子受体 2( vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFＲ2 ) ，进而提升卵巢功能。此外，hAESCs 以旁分泌方式显著抑制化疗诱导的细胞凋亡并激活颗粒黄体细胞的 TGF-β /Smad 信号通路，增加卵巢中次级和成熟卵泡的数量，促进受损卵巢的血管生成。

宫腔粘连(IUA)多是因宫腔手术创伤或感染导致子宫内膜基底层受损，使得子宫壁间相互粘连，宫腔闭塞，从而导致月经量减少、闭经甚至不孕等。研究发现，在 IUA 大鼠模型中移植hAESCs 能够上调 VEGF、bFGF 和 IGF 等生长因子以及雌激素受体、IL-4 的水平，下调 I型胶原蛋白、金属蛋白酶组织抑制剂-1 (TIMP 1) 、TGF-β、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、血小板衍生生长因子(PDGF)以及TNF-α和IL-1β等促炎因子的表达，抑制纤维化进程，促进增殖和血管生成，此外激活 Notch 信号能够加速 hAD-MSCs 向子宫内膜上皮细胞的分化，促进子宫内膜的修复和再生。

子宫内膜受损严重，是很多不孕不育女性的噩梦。现在通过间羊膜间充质干细胞再生技术修复子宫内膜，可重圆女性的母亲梦。

人脐带间充质干细胞( hUC-MSCs)

hUC-MSCs是一种来源于新生儿早期发育脐带中具有自我更新和多向分化能力的多能干细胞。hUC-MSCs因获得渠道丰富以及低免疫原性、高增殖和分化能力，无伦理争议和稳定的生物学特性使得其广泛应用于临床治疗。

1991年，Mc Elreavey从脐带基质中分离出来的UC-MSCs，其在内源性生长因子、功能蛋白、细胞因子、外源性雌激素和子宫内膜基质细胞分泌的生长因子的共同作用下，倾向于分化为子宫内膜腺上皮样细胞。在IUA大鼠子宫中，hUC-MSCs移植增加了子宫内膜厚度和腺体数量，同时纤维化组织数量减少。

Xu L等人建立了胶原降解的支架/UC-MSCs结构，并将其移植到瘢痕子宫患者体内，发现移植后患者子宫内膜和肌层厚度增加，瘢痕周围血管改善。更重要的是恢复了子宫的功能，使患者能够成功受孕。这给子宫内膜损伤患者的临床治疗带来了希望。

人子宫内膜干细胞（hEDSCs）

研究表明，子宫内膜中存在能够增殖的多能性干细胞。Smalley等人指出，在增殖阶段，子宫内膜上皮细胞的克隆形成能力增加，而在分泌阶段基质细胞的活性更强，这表明在内膜中可能存在基质/间充质干细胞。在子宫内膜中分离出的侧群细胞包含两类细胞群体，一种包含上皮细胞(CD9+)，另一种包含上皮细胞和基质细胞(CDl3+)。所以，可通过鉴定侧群细胞表达的内皮细胞标志从而识别子宫内膜内皮祖细胞，且这些细胞可分化为子宫内膜腺上皮细胞、间充质细胞和内皮细胞。

2007年，Masuda等人将人子宫内膜上皮和基质混合细胞异种移植到NOD/SCID小鼠中，混合细胞可再生成腺体和基质，表明部分子宫内膜细胞可在体内保持自我更新能力，且具有较强的增殖能力和分化潜能。尽管hEDSCs已被应用于临床，但人类或小鼠子宫内膜干细胞的具体标记物尚不明确。Schwab等人通过表面分子标记CD146 和PDGFRβ从子宫内膜分离出hEDSCs，主要分布在功能层以及基底层的血管周围处，且表达与血管形成相关的基因。尽管通过单个基因标记分离子宫内膜干细胞可大大提高分离效率，但细胞的特异性标记不同、成分复杂以及分离和纯化程序给分离带来了更大的挑战，需要进一步的科学研究探明。

骨髓间充质干细胞（BMSCs）

BMSCs属于成体干细胞，一直是细胞治疗和再生医学很好的种子细胞。2004年，Taylor等证明子宫内膜细胞可以来源于供体骨髓细胞，并显示非子宫干细胞有助于子宫内膜组织的再生。在薄型子宫内膜动物模型中注射BMSCs可提高子宫内膜的厚度，且BMSCs移植后，整合素α、γ、β3和白血病抑制因子(LIF)水平恢复正常。

目前已有临床尝试对子宫内膜Asherman综合症患者进行BMSCs移植治疗，临床效果表明子宫内膜厚度有增加，且纤维化水平有所改善，这表明外源性补充的干细胞有望成为应用于薄型子宫内膜修复等疾病的新方法。然而，BMSCs的获取过程具有侵袭性，需进行骨髓穿刺，会对身体造成一定伤害。此外，BMSCs的数量较少，仅占骨髓有核细胞总数的不到1%，且随着年龄的增长，BMSCs的分化潜能明显下降，这些因素限制了其在子宫内膜损伤治疗中的应用。

总结

子宫内膜在胚胎发育和妊娠过程中对胚胎着床起着重要作用，子宫内膜损伤后可阻碍受精卵的正常着床和发育，是女性不孕的主要原因之一。结合动物实验以及临床试验数据，干细胞在促进子宫内膜修复方面的能力不容忽视，其治疗效果可能有多种原因：

1、干细胞分化为子宫内膜上皮细胞和基质细胞；

2、子宫内干细胞与体细胞之间的细胞相互作用，促进血管生成，阻碍剩余子宫内膜干细胞的凋亡；

3、血管内皮细胞分泌的营养因子。女性子宫内膜的厚度和容受性是成功妊娠的重要因素。

因此，不管哪种来源的干细胞，若能促进子宫内膜再生，都可为因子宫内膜损伤导致不孕的女性带来治疗希望。

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