神经干细胞在脑部疾病的应用

神经干细胞(neural stem cell)神经干细胞(neural stem cell)是指存在于神经系统中，具有分化为神经元细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞的潜能，从而能够产生大量脑细胞组织，

并能进行自我更新，足以提供大量脑组织细胞的细胞群。

需要注意的是在脑脊髓等所有神经组织中不同的神经干细胞类型产生的子代细胞种类不同、分布也不同。

神经干细胞的治疗机理

趋化因子：患病部位组织损伤后释放各种趋化因子，可以吸引神经干细胞聚集到损伤部位，并在局部微环境的作用下分化为不同种类的细胞，修复及补充损伤的神经细胞。由于缺血、缺氧导致的血管内皮细胞、胶质细胞的损伤，使局部通透性增加，另外在多种黏附分子的作用下，神经干细胞可以透过血脑屏障，高浓度的聚集在损伤部位；

神经营养因子：神经干细胞可以分泌多种神经营养因子，促进损伤细胞的修复；

神经突触：神经干细胞可以增强神经突触之间的联系，建立新的神经环路；

神经干细胞的移植过程

目前北联世纪干细胞中心沿用的是ips技术，将提取的干细胞在体外实验室内进行定向分化扩增。

分化扩增到一定数量的神经干细胞后，将它输注到难以治愈的神经系统疾病患者的大脑或者脊髓中，发挥修复、重建脑神经环路的作用。

神经干细胞适应范围

脑外伤及其后遗症

自主神经功能失调、大小便失禁、步态不稳、反应迟钝、头痛、神经过敏、注意力集中障碍、记忆力减退、头晕、失眠、疲劳等症状。

脑出血及其后遗症

偏瘫，全身瘫痪，口眼歪斜四肢功能障碍。

脑中风及其后遗症

中枢神经的损伤而导致肢体、运动、语言障碍等。

脑瘫及其后遗症

肢体功能，语言功能，智力功能、听力等多方面的功能障碍。

帕金森及其后遗症

焦虑、抑郁、肌张力过高、关节挛缩、关节活动受限。

视神经萎缩/受损

失明、视力下降、视野缺损、视神经炎、缺血性视神经病变、视神经受损。

神经干细胞的移植途径，目前神经干细胞的移植方式

通过脑脊液途径进入受损的大脑内部；

通过局部注射移植进入脑部/眼部受损区；

局部滴注移植进入脑部受损区；

经脑脊液途径移植

1、腰椎穿刺蛛网膜下腔注射移植

该方法是利用腰椎穿刺技术，于腰椎3-5椎间隙，置入穿刺针达到蛛网膜下腔，注入神经干细胞。

其优点是移植的细胞可以顺着脑脊液的循环途径流遍整个大脑和脊髓，可在宿主蛛网膜下腔中保持贴附、增殖和分化的能力，无论哪里有病灶，细胞都可以到达，适合于病变较为广泛的神经功能疾病的治疗，例如脑炎后遗症、脑发育不良、多发性脑梗塞等疾病。且该方法创伤很小，每次操作只需要十多分钟，病人始终处于清醒状态。

2、脑室穿刺注射移植

有部分临床研究采取脑室穿刺注射移植的方法。该方法是给予患者侧脑室穿刺后，经穿刺针注射神经干细胞。动物实验研究证明通过脑脊液途径移植神经的干细胞可以特异性的迁移至脑损伤区域，对临床神经干细胞移植治疗方案的确定具有积极的意义。

该方法的优点是脑室穿刺时干细胞可以直接到达脑室系统，循环至整个神经系统，移植点位于高位，路径较短，干细胞损失较少。植入细胞可远离损伤环境，同时避免损伤区的不良微环境影响移植细胞的成活，从而提高植入细胞的存活率，避免经脑内移植时的容积占位效应，增加植入细胞的数量， 脑室内环境也为植入的NSCs提供了良好的迁移发育和定向分化的场所，有利于脑室植入细胞在内源性NSCs的迁移途径引导下，广泛快速地到达脑内损伤区。

局部注射移植

立体定向脑内注射移植

该技术是应用CT/ MRI扫描定位后，图像输入计算机，利用计算机规划移植靶点、手术路径，局部麻醉后，颅骨钻孔，插入探针，微量泵泵入神经干细胞。立体定向脑内注射移植手术具有定位准确，操作时间短，手术创伤小，患者在局麻下可承受该手术，利于术者检查患者配合情况，及时观察治疗反应的优点。

该方法适合于病灶比较局限的疾病如脑出血后遗症、脑外伤后遗症、局灶性 脑梗塞等，也适合具有集中神经功能核团支配的神经功能退行性疾病如帕金森症、阿尔茨海默病等。

该方法是可以把干细胞全部集中到病灶及其周边发挥治疗作用，神经功能改善迅速、直接。

球后视神经靶向移植

将神经干细胞移植到视网膜下腔，神经干细胞具有分化为神经元 、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力，与宿主神经组织融合良好，并能长期存活。

神经干细胞移植后能向病变组织渗透融合、替代损伤细胞、重建神经环路，与宿主神经组织互相作用促进神经营养因子生成，生长出神经纤维伸入视神经起始端，启动宿主内源性修复机制，分化为新的视网膜神经细胞替代损伤细胞。

鼻腔嗅神经定向

由于血脑屏障的存在，绝大多数药物经口服或静脉注射给药后在脑里的药物浓度很低，限制了对脑部疾病的治疗。而经鼻腔给药利用鼻腔与颅腔在解剖生理上的独特联系，使得药物绕过血脑屏障进入大脑，鼻腔可分为三个部分：鼻前庭、呼吸部和嗅部。鼻前庭几乎无吸收功能。呼吸部黏膜富含毛细血管，血流丰富，神经干细胞由此吸收进入体循环系统，随后可通过血脑屏障进入中枢神经系统。嗅部的嗅黏膜位于鼻腔顶部，含有嗅细胞，该细胞是一种双极神经元，一端与外环境相通，另一端在固有层内形成嗅神经，嗅神经穿过筛骨筛板进入中枢神经系统的嗅球；另外，围绕嗅神经束的间质液又与蛛网膜下隙的脑脊液相通，神经干细胞通过此间质液经脑脊液进入中枢神经系统。经鼻黏膜吸收入脑转运的通路主要有4条途径：嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路和三叉神经通路。鼻腔内给药可以完全绕过血脑屏障，并允许直接进入脑组织，从而实现大量鼻对脑新疗法的开发，并且治疗过程简单、时间短、病人没有痛苦。

临床后的神经干细胞思考

从2012年~2018年几项早期临床试验表明，向患者植入神经干细胞是安全的。不过也有学者认为临床试验设置限制了效果：只有其他干预全部无效的深度患者才有机会进入试验，而干细胞疗法应该在疾病早期：“一切还可以挽回的时候”发挥最佳作用。在使用正确的、更具迁移性的移植细胞后，患者的恢复效果反而会更好。