科学家让人体再生手指关节和耳软骨，提出再生医学应用新模式

据了解，目前在世界范围内，创伤、疾病等原因造成的软骨和关节组织器官缺损和功能障碍，是临床面临的主要问题之一，患者数量约占全球人口总数的 12%，每年的医疗花费需要数千亿元，且呈现逐年增长趋势。

在近期一项研究中，上海交通大学附属第九人民医院整复外科李青峰教授-魏皎团队、澳门科技大学张康教授、以及美国拉希医疗中心整复外科医生 GuoLifei 博士，首次报道了在人体通过“空间诱导”实现了指关节、耳软骨的“内源性组织再生”，并完成儿童耳再造和伤者指关节功能的重建。

这一“空间诱导再生 Space Induced Regeneration，SIR”治疗模式是一全新的“内源性组织”再生模式，治疗过程中不需“外源性的种子细胞、生物材料和生长因子”，避免了诸多问题。

研究发现人体内源性骨再生，是通过炎症启动、免疫细胞募集和间充质干细胞募集、分化来实现，其中 IL8、SOX 9 等通路起了重要作用。

由软骨-骨构成的关节，特别是小关节比如指关节、颞颌关节、趾关节等的缺损和功能障碍，始终是临床治疗的主要难题之一。

目前，临床上针对关节缺损的修复问题，主要尝试人工关节置换等方式。但由于人工关节存在与人体生物相容性、力学强度差、人工植入物易移位、继发感染等问题，因此其治疗效果有限，临床应用不多。

此外，利用组织工程技术，即通过“种子细胞、生物材料和细胞因子诱导的组织再生方式”在体外构建组织工程化小关节，在血管化、免疫和生物力学等方面，尚需克服一些问题才能进入临床。

总的来说，此前小关节重建尚无理想的修复方法。此外，大块软骨组织，如耳廓、鼻软骨等缺损的修复，目前多通过切取人体的大块软骨进行修复。

特别是小耳畸形这一类常见病，需要切取人体多根肋软骨作为修复材料进行耳再造。这一治疗方法有可能造成患儿胸廓发育畸形。因此，该治疗领域需要进一步发展，以改进现存问题。

此外，骨和软骨损伤后，其表面的骨膜具有新生骨或软骨的能力，这是大家所熟知的，但对于其中涉及的知识人们尚不了解。

借助这项工作，李青峰和团队回答了在何种条件下骨膜能再生骨或软骨组织、体内能否再生出临床常见病修复所需要的骨和软骨组织、以及新生骨和软骨组织的结构和生物力学强度是否复合人体功能的需求的问题。

他们发现并构建了一个“空间”，它可以诱导骨膜新生大块骨和软骨组织，其主要机制与骨膜表面张力的改变和“去接触抑制”有关，是与传统的“组织再生接触抑制理论”相对应的一类新发现。

最为重要的是，他们对人体“内源性再生”能力有了进一步的认识。其发现激发以及引导自体的再生能力，不需要外来的细胞、材料和生长因子的参与，因此可以直接自体再生，从而能够用于临床修复的组织器官。

受此启发，该团队提出了结合“组织预构”和“内源性组织再生”理念，以用于在人体内源性构建较大体积、功能化的软骨/关节组织，并证实了引导内源性再生定制型大块骨、软骨组织临床的可行性和有效性。

据介绍，如何实现软骨和关节组织器官缺损的修复及其功能重建，一直是医学和生命科学积极探索的重大前沿课题。

而本研究为骨和软骨人体内源性再生的临床应用提供了基础性案例，在整个再生过程中无任何体外培养过程，也无需应用外源性细胞、材料和因子。

通过此，这一成果解决了目前组织、器官构建与再生修复面临的一些核心难题，如生物相容性、移植物纤维化萎缩等通过激发内源性骨软骨再生能力，实现了自体的组织再生和缺损修复，是一类再生医学应用的新模式，也为组织再生提供了崭新的见解。

（来源：Cell Reports Medicine）

研究中，他们针对使用“引导内源性软骨再生”的方式来修复软骨和关节缺损的可行性加以探索。成功将目前骨、软骨再生医学的范围，从常见的治疗骨折扩展到再生整个骨软骨结构以治疗严重关节畸形。并证实了这种再生方式的可行性及有效性，为广泛地实现临床应用带来希望。

同时，本次成果也为骨、软骨的大型临床研究奠定了基础，并提出了在其他器官特别是在那些具有复杂结构和几何形状的器官中采用类似方法再生的可能性。

潜在的具体应用包括：1.多种小关节的构建，如指关节、趾关节、颞颌关节等；2.大块骨软骨缺损，如耳廓、鼻部缺损等；3.潜在领域的较大关节缺损及骨缺损；4.可能的软组织修复应用等。

据介绍，该课题组致力于组织和器官的再生与构建已多年。2016 年，他们发文首次提出“引导内源性再生”的概念，并于动物体内引导了再生骨软骨复合组织。

之后，他们报道了将体内内源性再生骨组织用于修复下颌骨缺损的可行性，以及内源性诱导定制型颞下颌关节头的有效性。

其后，为了将该再生方式转化应用于临床，他们开展了临床研究。首次在人体内完全性内源性再生软骨、关节组织，并用于自体掌指关节缺损的修复以及全耳再造。

在此过程中，该团队对新生组织的结构和功能进行检测，结果显示新生骨软骨和正常的骨软骨结构及功能相似，从而进一步证实了该方法在临床应用的可行性。

研究过程中，他们也曾遇到过很多的挑战。比如，如何构建“最具再生难度”的组织——软骨；如何进一步解决内源性再生软骨的塑形问题等。

为此，他们将单独的研究团队拓展到了多学科联合的合作研究之中。最终，课题组汇集了各个领域的资深专家，在团队成员合作、共同努力下，上述问题逐个得到解决。

为了进一步验证“引导内源性再生”理念在体内的可行性和有效性，经过伦理申请和注册后，该团队开展了动物研究和临床研究。

在动物体内的研究中，一开始他们担心山羊在下颌骨缺损修复术后不吃草，于是安排专门人员日夜看护，并请教动物饲养专家如何帮助他们渡过围手术期。

而在后续的临床研究中，他们担心患者在耳再造的治疗过程中长时间无法上学，于是通过改良相关方法克服了这一问题。

这种新方法无需切取患儿的大块肋骨，避免了损伤和继发的胸廓畸形，因此非常值得相关患儿尝试这一治疗新方法。

前不久，相关论文以《利用内源性干细胞进行生物工程人体组织再生和修复》（Bioengineered human tissue regeneration and repair using endogenous stem cells）为题发在 Cell Reports Medicine（IF 14.3）。

魏皎是第一作者，上海交通大学附属第九人民医院整复外科李青峰教授、澳门科技大学张康教授、以及美国拉希医疗中心整复外科医生 GuoLifei 博士担任共同通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Cell Reports Medicine）

针对相关论文，评审专家表示：“该研究代表了首次在人体内重建骨组织修复缺损的治疗策略，这种治疗策略可能会转变内源性干细胞的组织再生领域。”

后续，他们将开展大队列的临床治疗研究，明确“引导内源性再生”过程中的最佳组织新生路径、以及该过程中的关键调控参数。从而进一步实现再生模式的临床定型推广应用。

同时，课题组也会在机制探讨的基础之上，探索内源性再生模式在其他组织、器官再生中应用的可能性。

参考资料：

1.tissue engineering，2016

2.J Craniofac Surg. 2016

3.Sci Rep，2016

4.Wei, J., Baptista-Hon, D. T., Wang, Z., Li, G., Herrler, T., Dai, C., ... & Li, Q. (2023). Bioengineered human tissue regeneration and repair using endogenous stem cells. Cell Reports Medicine, 4(8).