人类神经干细胞NSC为脊髓损伤修复提供了“强大的治疗潜力”

香港大学(HKUMed) LKS医学院和香港城市大学(CityU)的研究人员已经制造出了人类神经干细胞(hNSCs)，他们声称这种干细胞在治疗脊髓损伤方面表现出“强大的治疗潜力”。研究人员表明，人类多能干细胞(hPSC)衍生的神经干细胞通过减少SOX9基因表达的工程改造，优先分化为脊髓运动神经元。当移植到大鼠脊髓损伤(SCI)模型中时，这些神经干细胞产生成熟的神经元亚型，能够整合和生长轴突，这些轴突投射很远，并与受体的神经元相连。受体显示神经胶质瘢痕减少，运动和其他功能恢复显著改善。该团队表示，他们的发展可能为新的治疗机会铺平道路。

香港大学生物医学科学学院副教授张志恒博士说:“我们的研究揭示了一种新的模式，即利用基因靶向策略激活内在程序，以增强hNSCs治疗脊髓损伤的潜力。”“这种方法改变了移植物在损伤环境中的反应，增强了神经元分化能力、存活和整合能力，减少了神经胶质疤痕的形成，为严重创伤性脊髓损伤提供了更有效的干细胞治疗。”

研究人员在《先进科学》杂志上发表了一篇题为《移植SOX9基因剂量减少约50%的人类神经干细胞促进严重脊髓损伤后的组织修复和功能恢复》的论文，并总结道:“我们的发现代表了一种新的范例，即产生用于治疗脊髓损伤的转基因hNSCs。”

外伤性脊髓损伤(SCI)导致损伤部位及周围参与运动和感觉功能的神经元的进行性丧失。根据损伤的严重程度，脊髓损伤患者可能有永久性瘫痪或不同程度的损伤和感觉丧失。目前，脊髓损伤还没有有效的治疗方法。作者写道:“目前临床管理和治疗方案的无效可能使脊髓损伤患者终生残疾。”

脊髓损伤后运动和感觉恢复受限的原因是损伤部位周围形成了胶质瘢痕。研究人员指出:“作为对损伤愈合的反应，疤痕可以防止炎症扩散并造成进一步的损害，”但这种屏障状结构也会阻止神经元再生。由于未受损神经元的内在再生能力较低以及成人脊髓中缺乏神经干细胞，瘢痕周围的脊髓神经元无法恢复。“…由于成年哺乳动物中枢神经系统(CNS)神经元的内在再生能力较低，以及损伤后的环境，疤痕内部和周围的脊柱组成和结构无法恢复。”

在脊髓损伤部位移植来自人类多能干细胞的人类NSCs (hNSCs)被认为是一种很有前景的治疗策略，可以补偿脊髓神经元的损失，并可能使其与宿主神经元连接，从而导致脊髓恢复。然而，损伤环境有利于星形胶质细胞而不是神经元的形成，这限制了移植hNSCs的治疗效果。研究人员继续说:“受损脊髓中不良的微环境和生长因子的缺乏限制了移植的NSCs的治疗效果，这在很大程度上取决于它们的存活、神经源性效力、整合能力和轴向特性。”

大多数移植疗法采用嵌入细胞外基质的生长因子混合物来增强脊髓损伤啮齿动物模型中移植的hNSCs的活力和神经原性效力。然而，使用这种方法，hNSCs成熟需要很长时间，并且“分化的神经元亚型数量较少”，这限制了SCI模型的功能恢复程度。因此，迫切需要改造NSC移植物，使其能够克服外在和内在障碍，作为创伤性脊髓损伤的有效治疗。他们进一步指出:“重塑hNSC移植物以克服外在和内在障碍可能为创伤性脊髓损伤提供更有效的修复过程。”

作为SOX转录因子家族的一员，性别决定区Y-box转录因子(SOX9)在维持NSC多电位中起着至关重要的作用，研究小组继续说道，之前的研究表明，SOX9的持续表达可以阻止受损脊髓的新生神经元再生过程。SOX9的功能包括维持多能性神经干特性、促进星形胶质细胞分化和抑制神经发生。他们指出，这表明靶向SOX9产生具有改善神经源性潜能的hNSCs的可能性，并且可能更好地在恶劣环境中存活以治疗脊髓损伤。

在他们最新报道的研究中，研究小组使用shRNA技术以剂量依赖的方式降低hNSCs (SOX9 KD)细胞中SOX9的表达。他们一致发现，将hNSCs中SOX9的表达水平降低约50%可以促进运动神经元的形成，而将SOX9的表达水平再降低则会导致细胞存活和更新受损。

这些发现表明SOX9在调节hNSCs的神经元形成、自我更新和存活方面具有剂量依赖性作用。研究小组还表明，表达50% SOX9蛋白的hNSCs的神经原性增强部分归因于葡萄糖消耗的减少。他们在培养的SOX9 KD细胞中检测到低糖摄取和显著降低糖酵解基因的表达，这意味着在hNSCs中诱导和/或维持高糖酵解代谢需要SOX9。有趣的是，科学家们进一步指出，“最近的研究表明，神经元分化或/和再生需要从糖酵解到氧化磷酸化的代谢重塑。研究表明，hNSCs的神经元分化需要减少有氧糖酵解，而糖酵解基因在hNSCs中的组成性激活导致星形胶质细胞的形成和神经元的凋亡。

体内实验证实，在大鼠挫伤性脊髓损伤部位移植后，sox9减少的hNSCs在细胞中保留了神经源性和代谢特性，并且不需要生长因子富集基质。这表明，损伤环境不影响hNSCs的代谢状态和神经元分化潜能。

受体脊髓损伤大鼠的SOX9 KD移植物广泛分布于损伤部位。重要的是，作者继续说，移植物表现出出色的整合特性，主要分化为运动神经元，减少胶质疤痕基质的积累，促进远距离轴突生长和神经元与宿主的连接，并显着改善受体动物的运动和体感觉功能。”这些结果表明，具有一半SOX9基因剂量的hNSCs可以克服外在和内在障碍，代表了SCI移植治疗的强大治疗潜力。”

他们进一步得出结论，“我们的工作揭示了一种新的范例，通过使用遗传靶向策略来激活内在程序，以增强移植的hNSCs治疗SCI的治疗潜力，”研究人员总结道。“这种方法改变了移植物对损伤生态的反应，增强了分化能力、存活率和整合能力，减少了神经胶质疤痕的形成，为严重创伤性脊髓损伤提供了更有效的干细胞治疗。”

研究小组表示，为了使他们的发现能够临床转化，未来的努力应该集中在开发遗传策略上，将hNSCs中SOX9的活性或表达水平降低约50%，用于SCI患者的移植治疗。

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