身体里的“调停者”干细胞在自身免疫性疾病中的临床应用价值

提到免疫，很多人认为，免疫就是人体对抗疾病的抵御能力，免疫力强就是好事。

其实不然，当免疫反应超出正常范围，甚至攻击正常组织细胞时，就是一种自身免疫性疾病（Autoimmune Disease，AID）了。比如体检报告中常见的C反应蛋白（CRP）增高，风湿因子升高，转氨酶、球蛋白等指标升高，或许就在提醒你出现了自身免疫性疾病的可能。

自身免疫性疾病发病范围其实非常广泛，我国大约有4千万人口受其影响，比如常见的银屑病、类风湿关节炎、1型糖尿病等等，而且病患逐年增加。未来，癌症可能被治愈，心血管疾病也能被控制，但死于自身免疫性疾病的几率将会越来越大。

△ 我国各类自身免疫性疾病人数

这主要是因为自身免疫性疾病极难治愈！一旦患病，大多数患者需终身服药，部分疾病（如狼疮肾炎）还会影响生活质量，甚至威胁生命安全。但也正因为是难过的“坎儿”，才留给了干细胞大放异彩的机会！

长期免疫过激就会换上自免病么？目前临床都有哪些常见的自免病？利用干细胞干预难治愈的自免病，有着怎样的临床价值，又取得了怎样的成效？下面，就让我们来揭开自身免疫性疾病的神秘面纱，一起来了解下。

“治愈难”让全球80多种自免病成顽疾

首先，我们要搞懂什么是自身免疫性疾病，它与我们常说的免疫过激有何不同？

当我们人体的免疫系统功能正常时，能够正确识别和清除外来抗原（如细菌、病毒和癌细胞等等），从而来保护人体健康。

而当机体受外界因素或遗传因素影响出现失调时，免疫系统就开始变得紊乱，分不清敌我，此时就有可能产生针对自身细胞、组织或器官的免疫细胞或抗体，引发自身免疫性疾病。

它虽然会表现出一定的免疫过激反应，但是与正常的免疫过激还是有区别的。

免疫过激反应是指免疫系统对外来抗原产生过度激活的反应，这可能导致过度的炎症和免疫细胞活动，损害正常组织，比如常见的过敏反应等。通常情况下避免过敏源就可控制病情。

而大部分自免病属于难治性疾病，现有的治疗手段（主要使用激素治疗，毒副作用较大）对这些疾病只能控制病情进展或缓解症状，无法根治。

△ IgE介导的系统性红斑狼疮（SLE）

就连科学家和临床医生至今也并不完全理解其中的病因，各种复杂病例也在急剧增加，尤其是50岁以上人群发病多见。

美国NIH环境与自身免疫疾病专家米勒教授说，“我们研究了四十多年，试图解开这种疾病的奥秘，遗憾的是至今无解。预测未来50年里，自身免疫性疾病作为一个疾病整体将会超过其他病种，成为最常见和最昂贵的疾病之一。”

可见，未来自免病的治疗难度有望赶超癌症！

而且自免病临床表现多样，有上百种疾病归属同一类。有些是温和的，易于控制；有些则严重影响患者的生活质量和寿命。

到目前为止，临床已发现80多种常见自免病，如1型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病、干燥综合征、部分类型炎症性肠病、多发性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎、甲状腺功能亢进、重症肌无力、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、硬皮病、自身免疫性溶血性贫血等。

△ 临床上常见自免病类型有超过大约100种之多

这些相同疾病不同表现形式的根本原因是患者自身免疫系统正在和机体某些器官、组织或细胞战斗，自我损伤器官、神经、关节、皮肤、血管、腺体等等的表现。

需要警惕的是，患有自免病的患者甚至可以同时或先后发生其他自身免疫病，如重症肌无力、1型糖尿病、萎缩性胃炎、类风湿关节炎等。

合适的“调停者”，

干细胞在自免病上的应用机制

目前，临床上针对自免病的治疗手段也只是控制症状为主，缓解疾病严重程度为辅，虽然能在一定程度上控制疾病的继续发展，但仍有部分患者疗效欠佳，毒副作用较大。

因为在治疗过程中，免疫抑制剂也严重挫伤了患者的免疫功能，想要再恢复也变得更为困难。而干细胞有着“极低的免疫原性”和“免疫调节作用”，这两大特性也让干细胞进入了科研人员的视野。

△ 干细胞的应用机制

间充质干细胞（MSCs）是一种多能干细胞，它具有自我更新和多向分化潜能，还具有免疫抑制作用，不仅能够对症免疫系统的“强攻击性”，还没有排斥反应；同时，间充质干细胞还有优秀的组织损伤修复能力和低风险性等特点。

对于自身免疫性疾病的，间充质干细胞可以在自身免疫性疾病的发病机制环节发挥作用，主要作用机制如下：

免疫调节作用：

干细胞具有调节免疫系统功能的潜力。它们可以通过分泌免疫调节因子、生长因子和抗炎因子，影响免疫细胞活性等方式，调整免疫系统的活性水平，抑制异常的免疫反应。

修复受损组织：

干细胞具有多能性，可以分化成多种不同类型的细胞，包括各种功能性细胞。在自免病中，干细胞可能分化为受损组织所需的细胞类型，促进受损组织的修复和再生。

减轻炎症反应：

自免病通常伴随着炎症反应，而干细胞可以通过减轻炎症反应来改善病情。它们可以释放抗炎因子，降低局部炎症水平。

抑制自身免疫反应：

一些干细胞类型（如间充质干细胞）可能通过抑制异常的自身免疫反应，阻止免疫系统攻击正常组织。

促进免疫耐受：

干细胞可能有助于促进免疫系统对自身组织的耐受，减少自身免疫疾病的发作频率和严重程度。

总之，干细胞在自免性疾病中展现了一定的潜力，为医学界探索新的治疗途径带来了新的曙光。

干细胞在自免病中的临床应用

干细胞具有自我更新和多向分化潜能，在不同诱导条件下，可分化为成熟的功能细胞，替代和修复死亡、受损细胞，在近年的研究中干细胞表现出良好的免疫调节和组织修复的作用。

通过细胞间的相互作用及产生细胞因子，抑制各种淋巴细胞的增殖及其免疫反应，干细胞能纠正细胞免疫失衡，抑制人体过度活跃的免疫应答，减轻损伤或自身免疫过程中的炎症反应，其对自身免疫性疾病的治疗效果和前景非常可观。

近年来，干细胞在许多自身免疫性疾病治疗中展现了不错的临床效果，一些患者的病情得到了显著改善，使患者重新获得了正常生活的能力。

1、系统性红斑狼疮(SLE)

系统性红斑狼疮（SLE）的特征是对人体自身组织的异常免疫反应，导致免疫耐受崩溃，局部组织破坏和慢性炎症。凭借在免疫调节和组织再生方面的优势，间充质干细胞已成为SLE治疗的新的希望，其中免疫抑制是间充质干细胞减轻SLE症状的重要机制之一。

△ 间充质干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮患者的疗效分析

2007年开始，南京鼓楼医院在国际上首先应用同种异基因骨髓或脐带MSC治疗难治性SLE患者，至今已移植治疗狼疮患者500多例。用脐带血间充质干细胞进行移植治疗，病人的总体BILAG评分（英国风湿病学会采用此评分标准）显著降低，特别是肾、造血系统、皮肤系统等评分，且无明显副作用。

△ 2016年，孙凌云教授接受《Science》MSCs移植治疗SLE的专访，并刊登在《Science》（Vol 352,Issue 6293）上

2022年，由国内风湿免疫学科领域众多专家共同完成的《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》让间充质干细胞应用于SLE有“识”可依。

该共识明确指出：目前全球已经有1500多例系统性红斑狼疮患者接受了间充质干细胞治疗。间充质干细胞治疗大大提高了系统性红斑狼疮患者的疗效，改善了系统性红斑狼疮患者的生存质量和预后。

2、银屑病（俗称“牛皮癣”）

银屑病发病表象的背后实则为遗传和环境诱发下，自身免疫系统紊乱介导的炎性疾病，至今令无数患者备受反复用药发作的煎熬。

面对国内目前主流的银屑病一代和二代“药物疗法”所带来的疗效欠佳、毒副作用较大且易复发等挑战，基于间充质干细胞可有效调节导致银屑病发病的“关键环节”-Th17/调节性T细胞 (Treg) 免疫失衡的机制，近年来被作为银屑病新型治疗方案的临床研究逐步增多，临床上也取得了显著的疗效。

△ 利用间充质干细胞成功治疗头部寻常型银屑病案例，2016年至今尚未复发

△ 间充质干细胞四次回输后银屑消失，且效果维持的很好

2019年，《Case Rep Dermatol Med》上的一则案例研究便佐证了其潜力，一位头皮严重程度指数 (PSSI) 评分为 28 的银屑病患者，在接受间充质干细胞培养基（MSC-CM）治疗一个月后，做到了病变皮肤完全消退，PSSI指数直接降为0。

△ 实验肯定了间充质干细胞治疗银屑病的潜力

而间充质干细胞的功能还不止于此，基于其在各大疾病领域的表现，它还具备消除银屑病并发症的潜能，以因银屑病诱发的心血管疾病为例，间充质干细胞能通过分化成心肌细胞、血管内皮细胞等，对病患的心血管进行修复再生，同时其分泌的生长因子还能促进心脏修复，减少心肌细胞的凋亡，可谓一举多得。

除了前述提及的常见自免病，干细胞还在许多其他自免病中显示出疗效。总的来说，干细胞技术为自身免疫性疾病的治疗带来了前所未有的希望，随着科技的不断发展和研究的深入，我们相信不久的将来，干细胞治疗将成为自身免疫性疾病治疗的重要手段之一，为患者带来更美好的生活。

21世纪，正处于细胞治疗的新时代。干细胞以其独特的特性，为众多疾病敞开了崭新的治疗大门。再生医学迅猛发展不仅改变了医学领域的格局，更为千千万万患者带来了新生的希望。然而，我们也应该意识到，细胞治疗的道路上仍然会有许多困难和挑战等待着我们去克服。相信在不久的将来，细胞治疗将会成为医学史上最辉煌的篇章之一，为人类健康谱写出崭新的一页。

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【北联干细胞-iPSC细胞实验室】

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北京北联世纪干细胞生物科技有限公司，是一所集临床、科研、国际学术交流为一体的全球生命科学研究公司，技术源头为美国圣地亚哥Biocentrium公司，公司致力于再生医学新技术的基础研究与临床应用转化，并将iPSc诱导多能干细胞培养技术平移到国内，同时与国内多家三甲医院开展科研课题。

现涵盖iPSc诱导多能干细胞，鲜活细胞、间充质干细胞、神经干细胞、血管内皮干细胞、软骨干细胞、NK/NKT/CTL/CAR-T/CAR-NK/DC-CIK/INKT等免疫细胞，肿瘤疫苗等；应用范围包括：疾病预防、两性生殖、神经系统疾病、脑部疾病、亚健康、免疫系统疾病、骨关节疾病等，同时拥有个体化iPS制备和分化成精原细胞、卵原细胞并形成精子、卵子技术、NSC脑部立体定向技术、NSC球后视神经靶向技术等。